Bloquer un seul signal immunitaire a fait agir de vieilles souris comme des jeunes
L’usure de notre corps est inévitable en vieillissant, mais et si on pouvait la ralentir ? Cela pourrait signifier une meilleure santé pendant une plus grande part de notre vie, et un risque plus faible de maladies liées à l’âge, comme la démence.
Une nouvelle étude sur la souris a maintenant identifié ce qui pourrait être un facteur crucial du vieillissement biologique : l’accumulation progressive de cette usure. Il semble que cela n’implique pas seulement des cellules qui s’abîment, mais aussi certaines cellules gênantes qui ne sont pas correctement éliminées.
Ces cellules gênantes sont les neutrophiles, des globules blancs de première ligne qui tuent les pathogènes dans le cadre du système immunitaire. Les neutrophiles ont une durée de vie très courte, et s’ils ne sont pas correctement éliminés en vieillissant, ils peuvent commencer à devenir nocifs pour les organes.
Dirigée par une équipe de l’université Stanford, l’étude a été publiée dans Science, et montre que, chez les souris plus âgées, les macrophages résidents des tissus deviennent moins efficaces pour éliminer les neutrophiles sénescents (vieillissants), ce qui contribue au déclin de plusieurs organes.
« Les neutrophiles sénescents tuent nos tissus », indique la neurologue Katrin Andreasson, de l’université Stanford.
« L’élimination de ces cellules est essentielle pour prévenir l’inflammation chronique. »
Dans des tests sur des souris jeunes et âgées, les chercheurs ont réduit la signalisation via un récepteur cellulaire appelé EP2, à la fois par des médicaments et par édition génétique. Ce récepteur se trouve sur les macrophages, des cellules immunitaires chargées de nettoyer les déchets de l’organisme, y compris les neutrophiles.
Les chercheurs avaient déjà montré qu’avec le temps, les macrophages deviennent moins efficaces et peuvent commencer à provoquer eux-mêmes de l’inflammation, en partie parce que le récepteur pro-inflammatoire EP2 devient plus actif avec l’âge.
Lorsque l’EP2 a été désactivé ou bloqué, les changements chez les souris plus âgées étaient notables. Elles présentaient des schémas d’inflammation plus jeunes, ainsi que des améliorations de la mémoire, de la fragilité, de la perte musculaire et de la fonction cardiaque.
Réduire les effets de la signalisation EP2 semble interrompre un lent déclin du métabolisme énergétique des cellules macrophages.
« Une fois que cela commence, il y a un déclin régulier des performances d’un macrophage », indique Andreasson.
« Nous avons montré que lorsque les macrophages résidents des tissus n’ont plus d’EP2 à leur surface, ou lorsque ce récepteur est bloqué par un médicament, ce déclin ne se produit pas. »
Les chercheurs ont confirmé que réduire l’activité de l’EP2 signifiait que les neutrophiles sénescents étaient à nouveau correctement éliminés, ce qui limitait les dégâts qu’ils pouvaient causer.
Il y a eu une autre découverte en chemin : les chercheurs ont pu identifier 71 protéines qui changeaient chez les souris plus âgées. Retirer l’EP2 des TRM a ramené 59 de ces protéines vers des niveaux plus jeunes, et l’analyse de leurs sources cellulaires probables a pointé vers le foie comme contributeur majeur.
« Le foie est l’un des organes les plus riches en macrophages résidents des tissus et un contributeur majeur aux changements de la chimie du sang liés au vieillissement », indique Andreasson.
« C’est l’organe central qui détermine le métabolisme de l’organisme. »
Il faut souligner que c’est surtout une étude sur la souris, même si les chercheurs ont aussi réanalysé des données publiées sur du tissu hépatique et cardiaque humain.
Ils ont trouvé le même schéma dans les foies humains plus âgés : moins de TRM, plus de neutrophiles, une expression plus élevée du gène EP2 dans les TRM, et une fonction macrophage réduite. Les cœurs humains plus âgés montraient aussi moins de TRM et une expression plus élevée d’EP2, mais pas d’augmentation des neutrophiles.
Notre organisme produit environ 100 milliards de neutrophiles par jour, c’est donc un gros travail de nettoyage pour s’en débarrasser, et les expériences sur la souris suggèrent que garder ce processus d’élimination efficace peut être crucial pour un vieillissement plus sain.
Il reste encore beaucoup à faire, notamment une analyse sérieuse des mécanismes potentiels chez l’humain, mais les chercheurs suggèrent qu’un médicament ciblant l’EP2 pourrait un jour aider à limiter le déclin lié à l’âge, si les résultats se transposent à l’humain.
Ce sera un vrai défi : il n’existe pas de médicaments approuvés qui bloquent sélectivement l’EP2, et tout traitement devrait le faire en toute sécurité, sans perturber d’autres effets bénéfiques.
« Nous essayons de comprendre pourquoi nous vieillissons », indique Andreasson.
« Maintenant, nous connaissons au moins une grande raison. »
La recherche a été publiée dans Science.
