Un probiotique modifié élimine 43 % des tumeurs colorectales chez la souris
La chimiothérapie a un problème de précision.
C’est l’un des moyens les plus efficaces dont nous disposons pour traiter un cancer agressif, mais elle n’est pas très bonne pour distinguer les cellules cancéreuses qu’elle cible des tissus sains qui les entourent lorsqu’elle circule dans l’organisme.
De même, l’immunothérapie, qui guide le système immunitaire pour qu’il mobilise les défenses intégrées de l’organisme contre les cellules malignes, peut attaquer les tissus sains et provoquer des niveaux dangereux d’inflammation dans le corps, ce qui aboutit à une toxicité systémique.
Parce que le cancer se développe à partir des propres cellules de l’organisme, trouver comment cibler directement les tumeurs sans endommager les tissus sains s’est révélé l’un des aspects les plus difficiles du traitement de la maladie, dans toutes ses multiples formes.
Des scientifiques viennent de démontrer une nouvelle approche : transformer des bactéries probiotiques en toutes petites usines à médicaments qui s’installent à l’intérieur des tumeurs, y produisent une chimiothérapie tout en aidant à mobiliser le système immunitaire contre le cancer en même temps.
Testé chez la souris, le traitement a produit une régression complète de trois tumeurs colorectales sur sept.
C’est un résultat modeste, certes, mais il suggère que les probiotiques modifiés pourraient un jour jouer un rôle important dans la boîte à outils de la lutte contre le cancer.
Le cancer colorectal est l’un des cancers les plus souvent diagnostiqués dans le monde, et il reste l’une des principales causes de décès par cancer. Bien que la survie se soit considérablement améliorée, le traitement de la maladie avancée repose encore largement sur la chimiothérapie, y compris le médicament 5-fluorouracile, ou 5-FU.
Le besoin de nouveaux traitements est particulièrement pressant, alors que les taux de cancer colorectal augmentent chez les personnes plus jeunes, pour des raisons que les scientifiques tentent encore de comprendre.
Une piste que les chercheurs explorent de plus en plus est l’administration du traitement directement au tissu touché, en concentrant ses effets tueurs de cancer là où ils sont nécessaires, tout en limitant l’exposition ailleurs dans l’organisme.
Et certains des courriers les plus prometteurs sont eux-mêmes vivants.
La bactérie qui s’installe dans la tumeur
Une équipe de chercheurs dirigée par l’immunologiste Nicholas Arpaia, de l’université Columbia, s’est tournée vers une bactérie utilisée comme probiotique pour favoriser la santé de l’intestin, Escherichia coli Nissle 1917.
Les bactéries ont certains traits qui les rendent particulièrement utiles pour cibler le cancer.
Introduites dans la circulation sanguine, certaines bactéries peuvent s’accumuler et se multiplier de préférence à l’intérieur des tumeurs, dont l’environnement inhabituel peut leur offrir un lieu relativement hospitalier pour se développer.
Leur intérieur peut être pauvre en oxygène et riche en nutriments provenant de cellules mourantes, tandis que le système immunitaire local est réprimé, des conditions qui permettent à certaines bactéries de prospérer.
Parce que E. coli Nissle 1917 est une souche probiotique non pathogène bien étudiée, les chercheurs ont supposé qu’elle ferait un bon véhicule pour administrer des traitements contre le cancer.
D’abord, ils devaient vérifier si elle irait là où ils voulaient qu’elle aille. Ils ont fait croître des tumeurs colorectales chez des souris de laboratoire, puis ont injecté les bactéries aux souris, lesquelles ont rapidement disparu des principaux organes.
Lorsque les chercheurs ont analysé les tumeurs, ils y ont trouvé des accumulations massives : des populations de plus d’un milliard de cellules bactériennes par gramme de tissu tumoral en cinq jours seulement.
Mieux encore, les bactéries pouvaient être programmées pour libérer une charge utile une fois arrivées sur place.
Les chercheurs ont modifié les microbes avec un circuit de lyse synchronisée, ce qui les fait éclater une fois que leur population atteint une certaine densité et déverser leur contenu dans le tissu tumoral environnant.
Il ne restait plus à l’équipe qu’à charger les microbes de quelque chose à déverser.
Le 5-FU local et la riposte immune
Schéma du système de traitement anticancéreux par probiotique (Yang et al., Sci. Transl. Med., 2026).
Ils ont modifié les bactéries pour qu’elles produisent une enzyme appelée cytosine désaminase. Lorsque cette enzyme rencontre un composé relativement non toxique appelé 5-fluorocytosine, ou 5-FC, elle réagit pour produire du 5-FU, le médicament de chimiothérapie du cancer colorectal mentionné plus haut.
L’idée était que les bactéries puissent coloniser une tumeur et que les chercheurs administrent le 5-FC séparément. Ce n’est que lorsque le promédicament rencontrerait l’enzyme bactérienne à l’intérieur de la tumeur qu’il serait converti en composé anticancéreux.
En théorie, cela concentrerait les effets toxiques du 5-FU là où on les souhaitait, tout en réduisant ses effets ailleurs dans l’organisme.
Dans l’expérience initiale des chercheurs, alors que le 5-FU classique ralentissait la croissance des tumeurs, les souris ont perdu environ 7 % de leur poids corporel, un indice de toxicité systémique.
Lorsqu’ils ont déployé la version bactérienne, ce problème a reculé. Malheureusement, un autre est apparu.
Le traitement ne faisait en réalité presque pas rétrécir les tumeurs.
Les chercheurs ont donc enquêté, et ils ont découvert un défaut important dans leurs minuscules usines à médicaments : les bactéries détruisaient la chimiothérapie qu’elles avaient été modifiées pour produire.
E. coli porte naturellement des gènes appelés preTA, qui lui permettent de dégrader le 5-FU en un composé bien moins toxique. Ainsi, bien que les bactéries modifiées convertissaient avec succès le 5-FC en chimiothérapie, elles désactivaient aussi presque immédiatement cette chimiothérapie.
Les chercheurs ont donc supprimé preTA dans leurs bactéries modifiées. Et cette fois, le traitement a nettement mieux fonctionné.
Cependant. Cela a permis à un autre problème de se révéler. La chimiothérapie localisée activait bien des cellules immunitaires qui combattent le cancer à l’intérieur des tumeurs, notamment des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles.
Mais, en même temps, les tumeurs mettaient en place leurs propres défenses, notamment une augmentation des lymphocytes T régulateurs et de la protéine immunosuppresseuse PD-L1.
La triple modification et ses résultats
Retour donc à la planche de modification des bactéries. Cette fois, en plus de la charge utile destinée à convertir le 5-FC en 5-FU, les chercheurs ont modifié E. coli pour qu’elle produise deux composés supplémentaires : un superagoniste de l’IL-15 pour pousser au combat les cellules immunitaires anticancéreuses, et un nanocorps qui bloque PD-L1, relâchant l’un des freins que les tumeurs utilisent pour réprimer une attaque immunitaire.
Le résultat était un microbe minuscule qui portait un lourd triple coup : une chimiothérapie produite directement à l’intérieur de la tumeur, un stimulant immunitaire et une forme localisée de blocage des points de contrôle immunitaires.
Et c’est là que le traitement est devenu vraiment intéressant.
Chez des souris porteuses de tumeurs colorectales établies, une seule injection des bactéries modifiées directement dans la tumeur, suivie de doses de 5-FC, a produit un contrôle des tumeurs nettement meilleur que l’immunothérapie bactérienne ou la chimiothérapie bactérienne utilisées seules.
Trois des sept tumeurs ont complètement disparu, soit 43 %.
Et il y avait des signes que les effets ne restaient pas confinés à la tumeur concernée. Les chercheurs ont implanté à certaines souris des tumeurs des deux côtés du corps, mais n’ont traité qu’un seul côté.
La tumeur traitée a répondu mais, de façon incroyable, la croissance de la tumeur non traitée a elle aussi nettement ralenti. Lorsque les chercheurs ont examiné la tumeur non traitée, ils n’ont pu détecter aucune trace des bactéries modifiées, ce qui suggère que le traitement avait déclenché une réponse immunitaire plus large contre le cancer.
Il y a, bien sûr, un long chemin à parcourir avant que ce traitement puisse être utilisé chez l’humain. Il s’agissait d’une petite étude expérimentale, menée sur des souris porteuses de tumeurs implantées artificiellement, et une grande partie des tests du traitement impliquait des bactéries injectées directement dans les tumeurs. Cela ne sera peut-être pas toujours possible chez les patients humains.
Les chercheurs disent que les travaux futurs devront tester l’approche dans des modèles qui reflètent mieux la complexité des cancers humains, ainsi que tester des méthodes d’administration adaptées à un usage clinique.
Mais cette démonstration représente une étape prometteuse vers un traitement ciblé du cancer qui saisit les forces complémentaires de la chimiothérapie et de l’immunothérapie, tout en réduisant potentiellement leurs effets secondaires systémiques.
« Avec une compréhension plus approfondie de l’immunologie tumorale et des biomarqueurs émergents, ce système devrait aider à faire progresser la chimio-immunothérapie du cancer en offrant une approche hautement adaptable, ciblée et synergique pour surmonter l’hétérogénéité tumorale, les toxicités et la résistance au traitement dans toute une variété de types de cancer », écrivent les chercheurs.
Les résultats ont été publiés dans Science Translational Medicine.
