Des cellules immunitaires reprogrammées pour détruire le cancer
Il s’agit d’une nouvelle méthode révolutionnaire pour créer des cellules tueuses à l’intérieur de l’organisme.
L’Institut de technologie du Massachusetts est parvenu à reprogrammer les cellules dites « tueuses » (NK) à l’intérieur de souris et a éliminé des tumeurs de lymphome, tout en contribuant à la restauration d’un foie endommagé. L’étape suivante est une recherche destinée à établir si cette approche pourrait aider des personnes atteintes d’un cancer ou de maladies auto-immunes.
Les cellules tueuses (natural killer cells, ou cellules NK) sont un type spécialisé de globules blancs qui appartiennent à notre système immunitaire inné, la première ligne de défense de l’organisme contre des envahisseurs tels que les bactéries, les virus et les champignons. Les cellules NK jouent un rôle déterminant dans la défense de l’organisme, car elles reconnaissent et détruisent les cellules infectées ou altérées sans avoir besoin d’une exposition préalable.
La méthode
Il existe les lymphocytes T, un type de globules blancs qui constituent un pilier du système immunitaire et de la défense acquise (adaptative) de l’organisme.
Une méthode standard pour mettre au point des traitements anticancéreux consiste, pour les médecins, à prélever d’abord un échantillon de sang et à l’envoyer en laboratoire. Là, les lymphocytes T sont isolés et modifiés génétiquement afin de porter des récepteurs antigéniques chimériques, connus sous le nom de CAR, des protéines qui reconnaissent une cible précise, comme une protéine des cellules cancéreuses. Dès qu’un nombre suffisant de cellules modifiées a été produit, celles-ci sont renvoyées à l’hôpital et administrées au patient par perfusion. Lorsqu’un CAR reconnaît sa cible, il active le lymphocyte T pour qu’il détruise la cellule qui porte cette cible.
Pour créer un traitement anticancéreux à partir des lymphocytes T d’un patient, les médecins prélèvent d’abord un échantillon de sang et l’envoient en laboratoire. Là, ces cellules du système immunitaire sont isolées et modifiées génétiquement afin de porter des récepteurs antigéniques chimériques, connus sous le nom de CAR, des protéines qui reconnaissent une cible précise comme une protéine des cellules cancéreuses. Dès qu’un nombre suffisant de cellules modifiées a été produit, celles-ci sont renvoyées à l’hôpital et administrées au patient par perfusion. Lorsqu’un CAR reconnaît sa cible, il active le lymphocyte T pour qu’il détruise la cellule qui porte cette cible.
Le développement de traitements similaires à partir de cellules NK présente bon nombre des mêmes difficultés de production, ce qui augmente à la fois le délai et le coût. Des ingénieurs du MIT ont maintenant mis au point une méthode pour reprogrammer les cellules NK à l’intérieur même de l’organisme, sans qu’il soit nécessaire de les retirer pour une modification en laboratoire. Dans des expériences sur des souris, leur approche a reprogrammé avec succès environ 80 % des cellules NK visées. L’étude a été publiée dans la revue « Nature Biotechnology ».
Les traitements
Au cours de la dernière décennie, la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a approuvé sept traitements anticancéreux à base de lymphocytes T porteurs de CAR. Ces traitements ont enregistré un succès important contre les cancers hématologiques, surtout ceux qui proviennent des lymphocytes B, y compris divers types de leucémie, de lymphome et le myélome multiple. Pour l’instant, aucun traitement par cellules NK-CAR n’a reçu l’approbation de la FDA, bien que de nombreux chercheurs mettent au point de tels traitements contre le cancer et les maladies auto-immunes.
« Les difficultés de production des cellules NK-CAR sont importantes. L’idée, ici, est que nous pouvons administrer une nanoparticule qui modifiera les propres cellules NK du patient, en les dotant d’une construction génétique CAR et en les entraînant à attaquer les cellules cancéreuses », indique Daniel Anderson, auteur principal de l’étude, professeur au département de génie chimique du MIT et membre de l’Institut Koch pour la recherche intégrée sur le cancer et de l’Institut d’ingénierie médicale et de science du MIT.
Pour transporter ces instructions, les chercheurs ont conçu des nanoparticules lipidiques, de minuscules particules composées de molécules grasses, qui transportent de l’ARN messager (ARNm). L’ARNm contient les instructions pour produire une protéine CAR, que la cellule qui l’absorbe peut synthétiser. Des fragments d’anticorps qui recouvrent la surface des nanoparticules se lient à des récepteurs à la surface des cellules NK et contribuent à diriger la charge vers les cellules souhaitées. De cette manière, la modification génétique a lieu in vivo, c’est-à-dire à l’intérieur de l’organisme vivant.
Le CAR codé par l’ARNm peut être choisi selon la cible du traitement. Par exemple, les instructions génétiques peuvent conduire à la production d’un récepteur qui reconnaît le CD19, une protéine présente sur les lymphocytes B, ou le CD3, une protéine présente sur les lymphocytes T, y compris les lymphocytes T autoréactifs, qui attaquent à tort les tissus de l’organisme lui-même.
« Si un patient pouvait simplement recevoir une perfusion de nanoparticules, le processus serait simplifié de façon radicale et le coût diminuerait », dit Anderson.
Quand les lymphocytes T s’attaquent entre eux
L’utilisation de cellules NK répond aussi à un problème qui apparaît lorsque des lymphocytes T génétiquement modifiés servent à traiter des maladies des lymphocytes T eux-mêmes. Un CAR conçu pour reconnaître des protéines des lymphocytes T peut amener les lymphocytes T modifiés à se tuer les uns les autres, en même temps que les cellules malades. Les cellules NK peuvent cibler les lymphocytes T sans que ce problème se présente.
« Les cellules NK peuvent traiter ces tumeurs malignes des lymphocytes T, non seulement le cancer des lymphocytes T, mais aussi les maladies auto-immunes qui leur sont liées », indique Yuang Chen, chercheur postdoctoral au MIT et l’un des principaux auteurs de l’étude.
Élimination des tumeurs et restauration du foie chez la souris
Les chercheurs ont testé la méthode pour traiter un lymphome à lymphocytes T chez des souris humanisées. Ces animaux reçoivent des transfusions de cellules sanguines humaines et acquièrent temporairement un système immunitaire qui ressemble à celui de l’humain. Après cinq injections des nanoparticules de reprogrammation, les tumeurs ont été éliminées. Le résultat était semblable à celui obtenu par l’administration de cellules NK-CAR produites selon la méthode traditionnelle : retrait des cellules NK, reprogrammation hors de l’organisme, puis réadministration aux souris.
La même stratégie de transfert pourrait aussi équiper les cellules NK pour qu’elles attaquent les lymphocytes T autoréactifs. Pour examiner cette possibilité, les chercheurs ont étudié des souris atteintes d’hépatite auto-immune, une affection dans laquelle les lymphocytes T attaquent les hépatocytes, c’est-à-dire les cellules du foie. Après une seule injection des nanoparticules, les lymphocytes T autoréactifs ont été détruits et la lésion hépatique a été restaurée.
Les expériences ont aussi été étendues au-delà des maladies liées à des lymphocytes T dysfonctionnels. Dans un modèle de souris atteintes d’une forme agressive de mélanome, trois des cinq animaux ont présenté une rémission complète après l’administration de nanoparticules qui ont reprogrammé les cellules NK afin qu’elles ciblent les cellules cancéreuses.
« Cette étude est un excellent exemple du potentiel des systèmes de nanotransport et de leur capacité à contribuer au traitement du cancer et d’autres maladies », dit Robert Langer, coauteur de l’étude et professeur David Koch au MIT.
Les chercheurs espèrent que les cellules NK génétiquement modifiées pourront à l’avenir servir à traiter d’autres maladies auto-immunes causées par des lymphocytes T dysfonctionnels, comme la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde.
